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中大王山峰：PμSL打印新型聚酯生物彈性體以提供組織修復新策略和新機制

更新時(shí)間：2024-01-29點(diǎn)擊次數：661
面投影微立體光刻（PμSL）技術(shù)具有高分辨率、可成型復雜三維結構及優(yōu)異表面質(zhì)量等優(yōu)點(diǎn)。盡管PµSL技術(shù)在打印精度和速度方面占優(yōu)勢，但要使用具有適宜粘度的可降解樹(shù)脂制造出含有三維復雜結構的彈性體，仍具有挑戰性。中山大學(xué)王山峰教授課題組先前開(kāi)發(fā)了一系列可光固化聚酯如聚己內酯（PCL）丙烯酸酯、PCL富馬酸酯和聚富馬酸丙二醇酯-co-聚己內酯共聚物（PPF-co-PCL），并將其制成三維結構。然而，由于較高的結晶度和交聯(lián)密度，上述材料中用作生物彈性體上將受限。聚三亞甲基碳酸酯（PTMC）是一種室溫下無(wú)定形聚合物，玻璃化轉變溫度（Tg）較低，極限Tg約-17℃，將對新型生物材料用于組織修復的設計策略提供重要思路。



近日，中山大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院王山峰教授團隊創(chuàng )新性地將PTMC與富馬酰氯經(jīng)一步縮聚反應制備了一種新型的可光固化聚合物：聚三亞甲基碳酸酯富馬酸酯（PTMCF）。PTMCF可用模具法或PμSL技術(shù)制備具有不同模量的可生物降解彈性體二維基底和三維支架。PTMCF網(wǎng)絡(luò )具有簡(jiǎn)易合成、透明、可打印性、可生物降解性、優(yōu)異的拉伸模量和斷裂伸長(cháng)率等特點(diǎn)，總體上優(yōu)于大多數已報道的彈性體。此外，將模量與其它因素包括表面拓撲結構和表面化學(xué)性質(zhì)解耦后，PTMCF可被用于研究單因素變量模量對體外人源間充質(zhì)干細胞行為以及體內軟硬組織再生的影響。相關(guān)成果以“Opposite Mechanical Preference of Bone/Nerve Regeneration in 3D-printed Bioelastomeric Scaffolds/Conduits Consistently Correlated with YAP-Mediated Stem Cell Osteo/Neuro-genesis"為題發(fā)表在《Advanced Healthcare Materials》上。文章第一作者為中山大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院2019級博士畢業(yè)生成肖鵬，主通訊作者為其導師王山峰教授。該研究得到中國國家自然科學(xué)基金（51973242和81602205）和中山大學(xué)“百人計劃"啟動(dòng)經(jīng)費的支持。

本工作通過(guò)二甘醇的雙羥基引發(fā)TMC單體開(kāi)環(huán)聚合制備了目標分子量分別為500 g/mol、1000 g/mol和2000g/mol的線(xiàn)性PTMC，隨后在縛酸劑碳酸鉀的存在下與富馬酰氯進(jìn)行縮合反應，合成了無(wú)色的線(xiàn)性PTMCF0.5k、1k和2k。同一聚合物的零剪切粘度（η0）隨溫度升高而降低，而η0隨PTMCF分子量增加而增加。PTMCF中較高密度的碳碳雙鍵可以保證打印的流暢性。打印流程圖以及樹(shù)脂配方如圖1a所示，由于PTMCF0.5k的超低粘度，其樹(shù)脂中的聚合物成分可高達90%。這一數值要顯著(zhù)高于現有的許多樹(shù)脂，如聚富馬酸丙二醇酯/富馬酸二乙酯（50%），聚癸二酸甘油酯丙烯酸酯/二甲基亞砜（60%）此外，除了添加稀釋劑，采用熱輔助立體光刻技術(shù)，即打印時(shí)升溫可以實(shí)現無(wú)溶劑打印。在這里，PTMCF0.5k可在40~45℃下進(jìn)行打印，該打印溫度也顯著(zhù)低于文獻中的PTMC三甲基丙烯酸酯（60℃）和P(LLA-co-CL)甲基丙烯酸酯（80℃）。PTMCF0.5k和2k的打印工作曲線(xiàn)如圖1b所示，20 μm層厚的臨界固化能量Ec分別為58和90 mJ/cm2。為了確保層與層間的連接性以及打印結構的完整性，由于PTMCF0.5k和2k交聯(lián)后均具有相對較低的模量，這里作者選用較高的能量來(lái)固化PTMCF0.5k和2k樹(shù)脂（290和450 mJ/cm2，Ec對應的Cd分別為110 μm和165 μm）。


 


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圖1. （a）PµSL技術(shù)的打印示意圖以及流程圖；（b）兩種PTMCF樹(shù)脂的打印工作曲線(xiàn)。

團隊優(yōu)化聚合物樹(shù)脂配方以及打印參數后采用摩方精密nanoArch® S140（精度：10 μm）打印了高分辨率的三維gyroid結構、單通道神經(jīng)導管和血管網(wǎng)絡(luò )（圖2a）。PTMCF0.5k和2k gyroid支架的壓縮模量分別為580 ± 90和85 ± 13 kPa（圖2b）。PTMCF0.5k和2k神經(jīng)導管的法向剛度分別為8.5 ± 1.4和1.6 ± 0.3 N/mm（圖2c）。其中，PTMCF2k神經(jīng)導管設計內外徑和實(shí)際內外徑分別為1.20 mm、2.00 mm和1.10 ± 0.06 mm、1.94 ± 0.03 mm。導管的彈性及抗撕裂性對體內植入時(shí)以及植入后損傷區域受到的彎曲、動(dòng)態(tài)擠壓以及拉伸變形至關(guān)重要。PTMCF神經(jīng)導管具有較高的柔韌性，可以抵抗彎曲、扭轉等變形而不被破壞且可回復至最初形狀（圖2d），因此使其比先前研究的壓縮模量為470 MPa的硬PEG導管更容易在外科手術(shù)中縫合，并且PTMCF的模量與天然神經(jīng)類(lèi)似（450 kPa），顯著(zhù)優(yōu)于目前常用于周?chē)窠?jīng)修復的可降解聚合物，其中包括PGS甲基丙烯酸酯（壓縮模量3.2 MPa）、PCL（拉伸模量（E）: 400 MPa）、聚乳酸（E: 680 MPa）和聚-3-羥基丁酸酯（E: 1160 MPa）。此外，熱塑性聚合物如PCL制備的生物可吸收支架在植入前受到約束變形時(shí)容易產(chǎn)生應力松弛甚至變形，而熱固性PTMCF交聯(lián)網(wǎng)絡(luò )在這方面要顯著(zhù)優(yōu)于熱塑性聚合物。綜上所述：采用PTMC作為前驅體可以同時(shí)獲得具有低模量、優(yōu)異彈性可回復性以及可打印性的PTMCF網(wǎng)絡(luò )。




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圖2.（a）Gyroid支架、單通道神經(jīng)導管和血管網(wǎng)絡(luò )支架（從左至右）模型圖以及相應的實(shí)物SEM圖。（b）PTMCF2k神經(jīng)導管的柔韌性展示。（c）PTMCF0.5k和2k的gyroid支架的壓應力應變曲線(xiàn)，（d）神經(jīng)導管徑向壓縮力-位移曲線(xiàn)。




三種PTMCF的基底具有相似的表面形貌、水接觸角和蛋白吸附能力，但其模量會(huì )隨著(zhù)交聯(lián)密度的增加而增加。因此，基于PTMCFs的基底和支架可用作研究模量對干細胞行為響應和體內軟硬組織再生的優(yōu)異平臺。結果表明：在E為90-990 kPa范圍內，hMSCs細胞粘附、鋪展和增殖與模量呈正相關(guān)；而hMSCs成骨或神經(jīng)元分化分別在990 kPa和90 kPa基底上會(huì )得到增強，模量通過(guò)介導YAP轉錄活性調控粘著(zhù)斑蛋白形成以及后續的細胞行為。當支架壓縮模量處于85-580 kPa范圍內，大鼠股骨髁修復與支架模量呈正相關(guān)；而其周?chē)窠?jīng)修復與支架模量呈負相關(guān)（圖3）。通過(guò)轉錄組學(xué)得到的模量介導周?chē)窠?jīng)修復潛在機制：適宜的模量可促進(jìn)細胞整合素表達，激活FAK磷酸化并進(jìn)一步活化Rho家族蛋白，從而激活下游蛋白以形成Arp2/3復合物，促進(jìn)肌動(dòng)蛋白成核與聚合，并形成絲狀偽足、微突起和板狀偽足，促進(jìn)神經(jīng)元生長(cháng)并進(jìn)一步修復周?chē)窠?jīng)。本論文不僅提供了一種優(yōu)異的可3D打印生物彈性體的光固化樹(shù)脂，而且提出了不同基底模量的范圍是決定干細胞命運以及進(jìn)一步硬/軟組織再生的關(guān)鍵因素之一，并揭示了其潛在作用的機制。
 
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圖3. 大鼠（a）股骨缺損與（b）坐骨神經(jīng)損傷造模與修復時(shí)間點(diǎn)及表征手段示意圖。（c）Gyroid支架模量對大鼠股骨髁修復的影響。（d）3D打印神經(jīng)導管的模量對大鼠周?chē)窠?jīng)再生的影響。