北京大學(xué)李志宏教授課題組《JCR》：基于醫用膠帶的無(wú)襯底可溶倒鉤微針

更新時(shí)間：2024-04-19

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近年來(lái)，用于藥物遞送的微針陣列由于微創(chuàng )、無(wú)血和低疼痛感等特點(diǎn)得以應用和推廣，此外由于活體皮下組織中具有特別的藥代動(dòng)力學(xué)和免疫特點(diǎn)，皮下組織的藥物遞送技術(shù)具有很好的前景。微針陣列的藥物遞送方式是通過(guò)將微針陣列刺入到皮下組織，隨后釋放藥物以達到治療效果。

可溶微針陣列在微針陣列的研究領(lǐng)域中一直備受關(guān)注，其藥物遞送原理是當可溶微針陣列刺入皮下組織后，組織液會(huì )通過(guò)將微針陣列溶解來(lái)釋放包裹在其中的藥物。其制備工藝多以傳統翻模工藝為主，但容易存在微針尖附著(zhù)性不佳、襯底剛性和襯底載藥等問(wèn)題，導致藥物遞送的效率較差。鑒于翻模工藝具有低成本和批量化生產(chǎn)的特點(diǎn)，該團隊通過(guò)使用摩方精密面投影微立體光刻（PμSL）技術(shù)(microArch® S240，精度：10 μm)制備出3D打印主模具，隨后使用Ecoflex制備出負模具，通過(guò)優(yōu)化操作流程，最終制備出基于醫用膠帶的可溶倒鉤微針陣列。通過(guò)比較不同倒鉤結構的粘附力，最終選取了合適的倒鉤結構用于活體實(shí)驗。實(shí)驗結果證明了帶有倒鉤結構的微針陣列在藥物遞送時(shí)具有更深的刺入深度和更高的藥物遞送效率。

相關(guān)研究成果以“Substrate-free dissolving microneedles with barbed shape to increase adhesion and drug-delivery efficiency to skin"為題發(fā)表在國際著(zhù)名期刊《Journal of Controlled Release》上（SCI一區，Top期刊，IF=10.8）。北京大學(xué)博士研究生任英杰為第一作者，北京大學(xué)李志宏教授為通信作者。該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金和國家博士后科學(xué)基金的支持。

首先展示了工藝流程圖（圖1（a））和所制備的器件成品圖（圖1（b）），通過(guò)不同直徑玻璃棒（圖1（c））、皮膚表面（圖1（d））和前后彎曲角度（圖1（e）），證明了可溶倒鉤微針陣列的制備結果較好，分立的微針尖并未影響醫用膠帶的柔性，仍然展現出較好的柔性和藥物遞送的潛力。

圖1. 工藝流程圖和器件成品圖。（a）基于3D打印和優(yōu)化翻模工藝。（b）無(wú)倒鉤（對照組）可溶微針和倒鉤2可溶微針的SEM表征圖。（c）不同直徑玻璃棒的纏繞圖。（d）人體手臂（平整表面）和小拇指（幾乎最彎曲表面）的貼合圖。（e）前后分別彎曲90°和180°。

隨后進(jìn)行了不同倒鉤數量的微針陣列的粘附力測試，選取即將固化的Ecoflex做為模擬皮膚，在刺入后以恒定速度拉出，記錄拉力-位移的曲線(xiàn)關(guān)系，并分析最大拉力，倒鉤2可溶微針陣列由于粘附力和維持位移略大而被選作實(shí)驗組，無(wú)倒鉤可溶微針陣列被選作對照組（圖2（a））。通過(guò)比較活體小鼠和離體豬皮的刺入可看出，活體小鼠的刺入深度更深，離體豬皮由于是一塊死組織，二者的刺入深度相仿（圖2（b））。通過(guò)Franz擴散池驗證了倒鉤結構的刺入深度較深，有望以較小的載藥量實(shí)現無(wú)倒鉤可溶微針陣列的治療效果（圖2（c））。同時(shí)對原始藥物溶液和微針陣列的藥物含量進(jìn)行了表征，發(fā)現二者有著(zhù)較好的線(xiàn)性度（圖2（d））。藥物遞送后，倒鉤2可溶微針陣列的剩余量更少，證明其刺入較深且藥物遞送量較大（圖2（e））。

圖2. 可溶微針陣列的表征。（a）不同倒鉤結構的設置和拉力-位移測試。（b）活體小鼠和離體豬皮的刺入情況表征。（c）Franz擴散池測試。（d）原始藥物溶液和微針陣列載藥量的對比情況。（d）無(wú)倒鉤可溶微針陣列和倒鉤2可溶微針陣列在藥物遞送后的剩余量對比。

選用小鼠背部銀屑病的誘導和原位治療來(lái)證明倒鉤2可溶微針陣列和無(wú)倒鉤可溶微針陣列的藥物遞送效率，通過(guò)觀(guān)察小鼠背部的日常直觀(guān)變化（圖3（a））、雙層皮厚變化（圖3（d））和體重變化（圖3（e）），可看出倒鉤2可溶微針陣列僅需無(wú)倒鉤可溶微針陣列的一半載藥量即可達到相似的療效。通過(guò)經(jīng)皮失水率的測試（TEWL），可看出兩種微針陣列在小鼠背部的針孔在20-40分鐘內閉合（圖3（b，c）），證明了其較好的安全性。

圖3. 活體實(shí)驗的日常標準。（a）主要組別的皮膚日長(cháng)變化。（b）小鼠背部針孔的直觀(guān)恢復情況。（c）針孔表面的經(jīng)皮失水率變化。（d）雙層皮厚變化。（e）t體重變化。

小鼠處死后，通過(guò)皮膚取材、內臟取材來(lái)定性和定量分析最終的治療效果，可看出治療組的表皮厚度（圖3（a，b））、肥大細胞數量（圖3（a，c））、脾指數（圖3（d））和PASI（用于定量評估小鼠背部的直觀(guān)情況）評分（圖3（e））均有著(zhù)較好的結果。

圖4. 小鼠取材結果分析。（a）取材后的直觀(guān)表征圖。（b）表皮厚度結果。（c）肥大細胞數量。（d）脾指數和（e）PASI評分。

結論：該團隊通過(guò)優(yōu)化翻模工藝流程和選材，制備基于醫用膠帶的無(wú)襯底可溶倒鉤微針陣列，通過(guò)附著(zhù)力測試選取合適結構進(jìn)行活體實(shí)驗驗證，證明倒鉤結構相較于傳統bullet頭結構有更深刺入深度和更高遞送效率。

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