近期，北京大學(xué)南昌創(chuàng )新研究院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“北大南昌院"）與重慶摩方精密科技有限公司聯(lián)合共建的精密增材制造技術(shù)聯(lián)合實(shí)驗室（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“實(shí)驗室"），攜手北京某研究院，在基于高精度3D打印微流控芯片技術(shù)的載藥微球制備領(lǐng)域取得了重要技術(shù)突破。實(shí)驗室利用精密增材制造技術(shù)，研發(fā)出了高通量、高均勻度載藥微球制備的微流控芯片，不僅彌補了我國在載藥微球高精度制備領(lǐng)域長(cháng)期存在的技術(shù)短板，更在高通量微流控芯片研發(fā)中實(shí)現了革命性創(chuàng )新，為微納制造與生物醫學(xué)工程的交叉領(lǐng)域開(kāi)辟了全新的技術(shù)路徑。

實(shí)驗室依托北京大學(xué)、南方科技大學(xué)等高校的學(xué)術(shù)資源，在薛亞輝副教授的帶領(lǐng)下，配備了國際的精密制造設備和完整的實(shí)驗設施體系，構建了從微流控芯片的設計、開(kāi)發(fā)到載藥微球制備和測試的全流程技術(shù)解決方案平臺。這一突破性成果為我國在微流控芯片、載藥微球等相關(guān)領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)升級換代提供了強有力的科技支撐。

高精度3D打印微流控芯片技術(shù)的突破與應用

實(shí)驗室配備了4臺高精度微小尺度3D打印系統 （圖1），其中包括一臺microArch® S230 3D打印機。該設備具備2μm的超高打印精度，是目前工業(yè)級微尺度增材制造設備中精度最高的機型。microArch® S230支持高粘度光敏樹(shù)脂及多種功能材料的精密成型，結合專(zhuān)業(yè)三維建模軟件，可實(shí)現微流控芯片結構的靈活設計與多模式集成，顯著(zhù)簡(jiǎn)化了傳統芯片制備工藝。通過(guò)重新建模，芯片結構的優(yōu)化調整更加高效便捷，既提升了設計靈活性，同時(shí)大幅縮短研發(fā)周期。依托microArch® S230的優(yōu)異性能，充分展現了該技術(shù)在定制化設計與快速迭代優(yōu)化方面的優(yōu)勢，相關(guān)成果可成功應用于生物醫學(xué)檢測與化學(xué)分析等領(lǐng)域。

圖1. 實(shí)驗室的4臺3D打印機：microArch® S240（左）；microArch® S230（右）。

高通量微流控芯片的模塊化設計與精密制造

實(shí)驗室自主設計研發(fā)出一款高通量、雙乳化微流控芯片，該芯片采用模塊化架構，由多個(gè)集成化微流控單元構成（圖2）。每個(gè)微流控單元基于水包油包水（W/O/W）雙乳化模板，可實(shí)現單乳化向雙乳化體系的高效轉化，精確制備W/O/W型微球，在藥物遞送系統和生物分析等領(lǐng)域具有重要應用價(jià)值。

圖2. 可定制化設計微流控芯片。

為滿(mǎn)足不同規模的生產(chǎn)需求，實(shí)驗室還創(chuàng )新性地開(kāi)發(fā)了多通道梯度化芯片系列，包括單、12、48、96及204通道等多種規格。其中，單、12通道芯片適用于實(shí)驗室小規模探索性研究；48、96通道芯片可滿(mǎn)足中等通量制備需求；204通道芯片則支持高通量規?；a(chǎn) （圖3）。這種梯度化的通道設計確保了實(shí)驗精度，同時(shí)顯著(zhù)提升了制備效率，為微球的批量化生產(chǎn)搭建了穩固的技術(shù)平臺。

圖3. 204通道微流控芯片：正面（左）；反面（右）。

3D打印微流控芯片在載藥微球制備中的應用

實(shí)驗室采用高精度3D打印技術(shù)，成功研制出用于制備載藥微球的高通量微流控芯片，并在PLGA-納曲酮微球和PLGA-醋酸亮丙瑞林微球的制備中取得了突破性進(jìn)展。其中，PLGA-納曲酮微球作為阿片類(lèi)藥物依賴(lài)及酒精依賴(lài)的新型治療制劑，其粒徑均一性（CV＜5%，Span=0.16）、目標載藥量（34.2%）和包封率（85.3%）等關(guān)鍵性能指標，均達到行業(yè)高標準（圖4）。相較于傳統微流控制備方法，本技術(shù)通過(guò)高精密增材制造工藝有效解決了通量受限、粒徑分布不均、生產(chǎn)成本高及制備效率低等技術(shù)難題，大大提升了藥物控釋的精準度。該研究成果不僅實(shí)現了微流控載藥微球制備技術(shù)從實(shí)驗室規模向工業(yè)化生產(chǎn)的跨越，更為新型藥物遞送系統的開(kāi)發(fā)提供了重要支持。

圖4.（a）載藥微球實(shí)物；（b）載藥微球SEM圖；（c）載藥微球粒徑分布圖。

載藥微球體外釋放性能的評估與優(yōu)化

實(shí)驗室采用體外釋放實(shí)驗，對制備的PLGA-納曲酮載藥微球的藥物釋放特性進(jìn)行了系統評估。試驗在模擬體內環(huán)境的條件下開(kāi)展，并與原研制劑Vivitrol®中納曲酮的釋放行為進(jìn)行了對比分析（圖5）。實(shí)驗結果表明，兩種制劑均在7天內實(shí)現了100%的藥物釋放，證實(shí)了所制備載藥微球具有良好的釋放特性。此外，基于微流控技術(shù)制備的載藥微球還展現出更精確的藥物控釋性能，其粒徑分布均勻性顯著(zhù)優(yōu)于傳統制備方法。這一發(fā)現不僅為新型藥物遞送系統的開(kāi)發(fā)提供了重要的實(shí)驗依據，也為后續的制劑優(yōu)化和臨床應用奠定了理論基礎。

圖5. PLGA-納曲酮載藥微球與原研制劑Vivitrol®中納曲酮體外釋放結果。

北京大學(xué)南昌創(chuàng )新研究院是在江西省人民政府指導下，由南昌市人民政府和北京大學(xué)聯(lián)合建設的具有獨立法人資格的南昌市屬事業(yè)單位。研究院立足江西省政策優(yōu)勢、產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢，聚焦國家重大科研戰略需求以形成高水平科研成果的孵化和轉化為目標，圍繞航空技術(shù)、新材料、先進(jìn)制造等領(lǐng)域核心技術(shù)開(kāi)展創(chuàng )新和應用研究。研究院依托北京大學(xué)人才優(yōu)勢、科技優(yōu)勢，匯聚了一批以院士、海內外資深教授為核心的高水平科研隊伍，最終將建成具有國內外影響力的前沿技術(shù)創(chuàng )新平臺、創(chuàng )新人才聚集平臺、成果轉化與企業(yè)孵化平臺、人才培養與實(shí)踐平臺。